【技术前沿】玻璃瓶丁基胶塞的膜技术及应用

     尽管丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分大输液类、以及较多中药注射液制剂等。所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样可以明显改善与药物的相容性。         

一．丁基胶塞的膜技术现状

    丁基胶塞覆膜以后因其众多的优势：譬如通过在胶塞表面形成一层膜，可有效减少胶塞与药物之间的吸收、吸附、浸出、渗透，提高药物的长期稳定性；提高胶塞的机械润滑性；大大减少由于硅油造成药液中不溶性微粒数量的增加。

    在国外，由于丁基胶塞的生产技术发展时间比较长，如日本1957年开始生产丁基橡胶瓶塞，欧美各个经济发达国家也均于1970年初实现批量生产药用丁基橡胶瓶塞；在国内，直到1992年材开始批量生产药用丁基橡胶瓶塞。同时，丁基胶塞的覆膜技术国外发展的时间较早，技术相对成熟一些，如美国The West Company西氏公司、日本大协日硝公司、比利时Helvoet公司等，都有各种不同样式的覆膜丁基胶塞，而且均具有批量生产的能力。在国内，由于丁基胶塞的膜技术发展相对较晚，能够批量生产覆膜丁基胶塞而且产品质量比较稳定的厂家并不多，但国内丁基胶塞厂家的技术人员经过大量的试验，不断摸索交流，也有一些厂家可以批量生产出来质量比较稳定的覆膜丁基胶塞，经过药厂的长期稳定性试验，与相关药液的长期稳定性反映结果良好，而且根据国家局13号令的相关要求，正在进行新型药包材的注册工作。下面就覆膜丁基胶塞的膜材要求、膜材的种类、各种覆膜工艺及特点作一介绍。

（一）（中华包装瓶网）对覆膜丁基胶塞的膜材料的要求

    1）、极低的气体透过性。
    2）、极强的耐水蒸气透过性。
    3）、很高的耐化学药品性。
    4）、很高的耐热老化性。
    5）、具有很高的内在洁净度。
    6）、很好的耐臭氧及耐候性。
    7）、稳定的辐射消毒性。
    8）、应无毒、无味、无污染性。
    9）、应具有较好的弹性。

（二）常用的覆膜材料

    根据覆膜材料的特点，最常用的覆膜材料有以下几种：
    聚二甲基硅氧烷膜
    聚对二甲苯膜
    聚Teflon、ETFE膜
    聚酯膜等。

（三）覆膜丁基胶塞的各种覆膜工艺简介

1、贴膜技术

    该技术所用膜材多为聚ETFE膜、Teflon膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜等。其中，膜Teflon是一种惰性材料,其技术产品用于食品和医药工业已获美国食品和药物管理局（FDA）的认可。它的材料特性表述为氟系树脂的分子结构中具有高键能的碳-氟键，由于碳链外面有氟原子形成的屏蔽效应,因此Teflon具有优异的耐药品性；膜ETFE（乙烯―四氟乙烯共聚物）具有很好的物理化学性能，它是一种既具有PTFE的优异性能，又具有聚乙烯易热塑加工且价格较低的高级材料，这种膜具有平整度极强、单面活性处理水平高的特点。总之，氟化聚合物优异的材料特性，让它在隔离药品方面显出关阔的应用，但是它的极低的表面能使之成为最难粘合的聚合物。 所以对材料表面处理技术的研究就显得特别重要，这是一种能使氟化聚合物强有力地附着于高分子弹性体表面的技术。

    贴膜技术的优点是：热合工艺不使用任何有机溶剂及粘接剂，所以无任何化学残留物；与药物直接接触的薄膜没有作表面处理，极小的表面张力可以减少对药物的吸附；薄膜的致密性好，可以保证良好的屏蔽性能及与药物的稳定性；缺点是：易出现膜材粘附力不强，膜易脱落，膜材弹性差，覆膜胶塞硬度较大，易出现自密封差、针刺性能差等问题，同时价格也较贵。

    贴膜技术工艺又可分为三种：

    A.一次成型法制备全覆膜胶塞，工艺如下：
    1）、膜表面活化处理（化学或物理方法，一般是单面处理）
    2）、胶片上覆膜（将膜材活化的表面贴在未硫化的混炼胶片上）
    3）、真空模压硫化成型
    4）、成型胶塞（可为颈部及密封面覆膜，也可为颈、冠全覆膜）
    5）、冲切

    B.二次成型法制备覆膜胶塞，工艺如下：

    1）、膜表面活性化处理（化学，物理）
    2）、混炼胶片上覆膜
    3）、真空模压硫化成型
    4）、颈部成型
    5）、颈部冲切
    6）、颈部和冠部硫化粘接成型
    7）、颈部覆膜成型胶塞
    8）、冲切

    C.粘接成型的覆膜胶塞，此种工艺是先将胶塞生产出来，在胶塞表面涂上一层粘合剂，同时将薄膜压制成胶塞形状，并贴在胶塞上压紧固化即可。此技术的关键在于粘合剂的选择和如何涂均匀上，否则会出现起皮或薄膜脱落，影响使用。

2、浸涂、喷涂和刷涂技术

    该技术所用膜材通常是聚二甲基硅氧烷膜，它是一种具有适当分子量、生物惰性很好的交联二甲基硅油；丁基瓶塞经涂膜后自然的就阻止了药品的吸附扩散，为药品的质量提供了保证；同时，涂膜丁基胶塞表面非常光滑，在清洗和使用过程将不需进行硅化，直接进行消毒灭菌即可使用，可减少因硅化不均匀而引起的硅油微粒问题。

    这种技术的优点是：工艺路线相对简单，成本较低，具有较强的市场推广价值，市场竞争力强。缺点是：一般的涂膜工艺存在较为明显的缺陷是若工艺操作技能差，在丁基胶塞的垂直和斜面部位容易产生流挂和轻微的膜厚不均现象。

    这种技术通常的工艺路线是： 硫化胶片活性处理→ 硫化胶片接枝处理→涂膜工艺→室温固化→ 高温固化→ 冷却后固化

3、真空覆膜工艺

    这种工艺在丁基胶塞上采用的覆膜材料通常是聚对二甲苯膜（poly-parylene）, Parylene聚合物通常有三个品种：聚对二甲苯（Parylene N）、聚氯代对二甲苯（ Parylene C）和聚二氯代对二甲苯（Parylene D）。它们各自有不同的特点和优点。他们主要的不同有沉积速度、使用温度和介质损耗因子。Parylene聚合物是一种化学惰性好又具有良好生物相容性的高纯涂层材料，已经经过美国FDA认可，已广泛使用与各种医疗器材和包材上。

    真空覆膜工艺技术的优点是：由于Parylene是一种独特的具有热后可塑性聚合体,Parylene涂层过程是在室温、真空状态下进行，因而，能够渗透并覆盖在需处理的物体上，成膜均匀一致、透明；因为是干态过程，无催化剂或有机溶剂存在，无流挂、流失等液体涂层常见的涂层缺陷，是真正的无针孔涂层膜, 可以防潮、防酸、防碱、防菌、抗风化、耐高温（使用温度高达275度）、抗严寒（零下200度）。

    真空覆膜工艺技术的要求是：要选择使用专门的真空涂覆设备，确保设备性能符合工艺要求。

    真空覆膜工艺的技术路线是：
Parylene沉积过程
对二甲苯          活性单体         聚对二甲苯
蒸发室     裂解室     沉积室    冷阱    真空泵

    Parylene沉积过程为第一步在约150℃温度下将固态原料对二甲苯进行蒸发，第二步是在680℃温度下将两个侧链碳碳链裂解生成稳定的活性单体，最后活性单体进入室温状态下的沉积室进行聚合沉积，瞬间吸附在基体上聚合成为聚对二甲苯薄膜。剩余的气体经冷阱捕集，以避免沉积物进入真空泵。

二．丁基胶塞膜技术的发展趋势

    根据（中华包装瓶网）上述简介，结合目前国内外丁基胶塞膜技术的使用现状，获得具有良好成膜性能的丁基胶塞，具有如下发展趋势：
    1.膜的弹性和柔韧性要好，而且均匀一致。
    2.膜材要具有良好生物稳定性和生物相容性，要经过严格的生物学测试，测试包括急性系统毒性测试皮下毒性测试。
    3.膜材和丁基胶塞成型结合后不易脱落，从而造成二次污染。
    4.膜材要具有良好的隔离性能，能有效阻止药液对丁基胶塞中的金属离子吸收。
    5.具有良好的润滑性，由于丁基胶塞在与药液的灌装过程中存在运动，良好的润滑性可保证丁基胶塞在输送轨道上高效走动，确保药厂的生产效率。
    6.膜材要有良好的热稳定性和耐高温消毒性，因为丁基胶塞在不同的药液中要经过各种不同的灭菌消毒工艺，如高压湿热灭菌、干热灭菌、辐射射线灭菌等。
    7.工艺简单安全高效，也是丁基胶塞膜技术发展中各位技术人员所追求的。

三.小结

    总之，丁基胶塞的膜技术发展在国内还是一个相对新生的事物，要批量生产国内广大药厂能够接受的覆膜丁基胶塞，还需要国内丁基胶塞厂家的关大技术人员不断探索优化的，寻找合适的膜材，找到简单快捷的工艺，从而批量生产出来满足药厂需求的覆膜丁基胶塞。